Miniatyrkapslar som kan omprogrammere sjuke celler innanfrå
Forskarar arbeider i dag med mikroskopiske kapslar fylt med RNA- og DNA-molekyl, designa for å finne fram til sjuke celler og omprogrammere dei innanfrå. Dette er ein fundamentalt annleis tilnærming enn tradisjonelle tablettar eller injeksjonar — genetiske legemiddel forsøkjer ikkje berre å dempe symptom, men reparerer sjølve den skadde cellekoden.
Nanopartiklar med genetisk materiale blir lova å revolusjonere behandlinga av diabetes, leversykdommar og Crohns sjukdom. Forskarlag over heile verda utviklar leveringssystem som presist kan treffe det ramma vevet og minimere biverknader i resten av kroppen.
Revolusjonen etter mRNA-vaksinane: Slik fungerer lipid-nanopartiklar
Det var mRNA-vaksinane mot covid-19 som verkeleg sette fart i forskinga på desse bererane. Inne i dei ligg ein skjør RNA-tråd som, utan vern, ville bli brote ned i blodet på få minutt. Løysinga var å pakke han inn i ein såkalla lipid-nanopartikel — ein miniaturkule av feittoff som liknar på ei cellememran.
Ifølge ein oversiktsstudie i International Journal of Nanomedicine har slike nanokapslar ein diameter på om lag 100 nanometer og er sett saman av fleire typar lipid, kolesterol og eit PEG-lag. I blodet sitt nøytrale miljø held dei seg stabile, og når dei kjem inn i cella, fører den endra surleiken til ei endring i elektrisk ladning som frigjer RNA på rett stad.
Denne teknologien er grunnlaget for mRNA-vaksinane frå Pfizer-BioNTech og Moderna. Tidlegare vart legemiddelet Onpattro med verkestoffet patisiran godkjent — det nyttar kort RNA til å «teielegge» eit defekt gen i levra hos pasientar med ein sjeldan arvelig nevropati.
Nanopartiklar fungerer som ein bodberar: dei verner RNA undervegs, kjenner att adressa og frigjer «pakken» nøyaktig i den sjuke cella. Lipidlaget hindrar enzymatisk nedbryting, medan den kjemiske overflatebehandlinga forlengjer sirkulasjonstida i blodbanen og reduserer risikoen for at immunsystemet fangar opp partiklane.
Forskarar frå universitet i USA og Europa undersøkjer korleis ulik lipidsamansetjing påverkar frigjeringsfart, evna til å trengje gjennom vevbarrierar og graden av betennelsesreaksjon. Medan den første generasjonen SARS-CoV-2-vaksinar kravde lagring ved ekstremt låge temperaturar, klarer nyare formuleringar seg ved normal kjøleskapstemperatur — ein stor fordel for distribusjon.
Der dagens nanokapslar kjem til kort — og kva forskarane gjer med det
Den noverande generasjonen lipidkapslar har sine avgrensingar. Kroppen oppfattar dei som framande partiklar og fangar dei ofte opp i levra. For visse terapiar er det ein fordel, men det gjer det vanskeleg å levere presist til til dømes lungene eller hjartet. I tillegg er produksjonen dyr, og nokre formuleringar kan belaste levra.
Laboratorium arbeider derfor med nye lipid og blandingar. Eit lag frå Oregon Health & Science University testa over 150 materiale og identifiserte nanopartiklar som primært leverer mRNA til lungene. Hos mus bremsa dei veksten av lungetumorar og betra pusten i ein modell for cystisk fibrose.
Forskarar frå Massachusetts Institute of Technology har utvikla ioneiserbare lipid som er nøytrale ved nøytralt pH, men får positiv ladning i det svakt sure miljøet inne i endosomar. Det lettar RNA sin flukt frå vesikkelen og ut i cytoplasmaet, der det kan omsetjast til protein eller slå eit målgen til lydlaust.
Ikkje berre feitt: Andre bererarar for genetiske legemiddel
Utover lipid utviklar forskarar ei heil rekkje alternative bererarar med ulike eigenskapar for spesifikke behandlingstypar.
- Syntetiske polymerarar av typen PLGA — kan designast for rask eller svært langsom frigjering av legemiddelet, og kapselen kan tilpassast i storleik
- Uorganiske materiale som gull, silisiumdioksid eller jernoksid — strukturen deira gjer bildediagnostisk sporing eller magnetisk styring mogleg
- Karbon-kvantetuppar — under 10 nanometer, vassløyselege og viser generelt låg toksisitet
- Ekstracellulære vesiklar, dei såkalla eksosoma — naturleg produserte «boblar» frå kroppens eigne celler med storleik nær lipidkapslar
- Hydrogel basert på hyaluronsyre eller alginatar — kan verne RNA i tarmmiljøet og frigjere det gradvis
- Dendrimerarar med forgreina strukturar — tilbyr stort indre volum for lasten og mange overflateankerfeste for målrettingsmolekyl
Eksosom vekker særleg merksemd fordi dei stammar frå pasienten sitt eige vev og blir tolererte framifrå av kroppen. For immunsystemet er dei som ein kjend bodberar framfor ein framand leverandør — det tyder at dei langt sjeldnare utløyser immunreaksjonar.
Eksosom kan dessutan passere blod-hjerne-barrieren, som stoppar dei fleste klassiske legemiddel. Det opnar vegen for RNA-baserte nevrologiske terapiar. Utfordringa er likevel produksjonen: kvart parti av slike vesiklar kan variere, noko som kompliserer standardisering og godkjenning.
Temde virus: Framleis uunnverlege i visse terapiar
Virale vektorar utgjer ein særskild kategori. Forskarar fratar eit virus evna til å framkalle sjukdom og pakkar terapeutisk DNA inn i staden for virusets eige genetiske materiale. Berre eit viralt «skjelett» kan effektivt nå inn til cellekjerna, der gena er lagra.
Virale vektorar er derfor uunnverlege i visse genterapibehandlingar, til dømes ved arvelige blødingsforstyrringar. Men dei har svakheiter: dei kan utløyse kraftige immunreaksjonar, og mengda «last» dei kan bere er avgrensa. Forskarar frå University of Pennsylvania fann at gjenteken administrering av adeno-assosierte virus fører til danning av antistoff som hindrar ytterlegare dosar.
Ved genterapi for hemofili type B har det vist seg at ei enkelt infusjon av ein viral vektor med genet for faktor IX kan gjenopprette blodet si evne til å storkne i årevis. Pasientar som tidlegare trong regelmessige injeksjonar av koagulasjonsfaktorar, lever no utan førebyggjande behandling. Prisen for ein slik terapi overstig likevel ein million euro per pasient.
Diabetes, lever, tarmar: Dei første resultata hos dyr og menneske
Dette er ikkje lenger berre framtidsvisjonar. Innan diabetes nytta forskarar nanopartiklar av kalsiumfosfat fylt med DNA som kodar for eit glukosereglerande hormon. Hos mus fall blodsukkeret innan 24 timar etter ei einskild dose.
Lenger framme er preparatet VM202, basert på eit plasmid med informasjon om eit nerveregenererande protein. Denne legemiddelkandidaten er allereie i fase 3 av kliniske forsøk for behandling av diabetisk nevropati — den smertefulle skaden på perifere nervar hos pasientar med langvarig diabetes.
Forskarar frå Harvard University testa nanopartiklar med mRNA for insulin direkte i bukspyttkjertelen sine beta-celler. Målet var å gjenopprette kroppens eigen hormonproduksjon utan celletransplantasjon. Førebelse resultat hos rottar viste ein mellombels auke i insulinnivået, men varigheita av effekten nådde enno ikkje dei nødvendige vekene eller månadene.
Levermålretting: Presis nedstengning av skadelege gen
Eit stort gjennombrot innan leversykdommar kom med teknologien kalla GalNAc. Det er ei sukkerkjede som fungerer som adresse for leverceller — tilknytte RNA-molekyl blir leia primært dit.
Slikt målretta RNA kan «slå av» gen som er ansvarlege for feittopphoping i levra eller vedlikehald av betennelse. I kliniske forsøk senka terapi retta mot genet HSD17β13 nivået av markørar for leverskade hos personar med steatohepatitt — rekna som eit framskridd stadium av ikkje-alkoholisk feitlever.
Selskapet Alnylam Pharmaceuticals har utvikla preparatet inclisiran for senking av kolesterol, som bind seg til GalNAc og ved berre to injeksjonar i året vedvarande hemmar produksjonen av PCSK9 i hepatocyttar. Legar frå klinikkar i Tyskland og Frankrike stadfesta eit fall i LDL-kolesterol på over femti prosent hos pasientar med erverva hyperkolesterolemi.
Crohns sjukdom og revmatoid artritt: Åtak på betennelse
Nye RNA-bererarar gjer òg sitt inntog innan inflammatoriske sjukdommar. Ved revmatoid artritt blir hybride kapslar testa, som kombinerer kalsiumfosfat og liposom. Inni ligg to stoff på ein gong: interferrerande RNA som teielegger betennelsesfremjande molekyl, og det klassiske legemiddelet metotreksat.
Kombinasjonen av nanopartikkelberar og kjemisk legemiddel kan mogleggjere lågare dosar og mildare biverknader ved samanliknbar effekt. Forskarar frå Universitetet i København observerte hos mus med indusert artritt ein tilbakegang i leddhevelse og saktare brusknedbrytning etter fire vekers behandling med kombinerte nanopartiklar.
I modellar for Crohns sjukdom nytta ein perorale hydrogel med såkalla antisense-oligonukleotid. Ein slik gel passerer gjennom fordøyingskanalen og frigjer RNA-molekyl i tjukktarmen, målretta direkte mot betennelsessenteret. Det avgrensar verknaden av legemiddelet i resten av kroppen — eit enormt sikkerheitsmessig pluss ved langtidsbehandling.
Kunstig intelligens som designar av nye genetiske legemiddel
Tidlegare bestod design av RNA-bererarar av langsom, manuell utprøving av einskilde molekyl i laboratoriet. No har kunstig intelligens kome inn i biletet. Maskinlæringsmodellar analyserer den kjemiske strukturen til lipid og polymerarar og spår sannsynet for toksisitet, biologisk fordeling og halveringstid i blodet.
Forskarar kan dermed avvise dei mest risikofylte designa før dei i det heile tatt blir syntetiserte, og konsentrere seg om dei mest lovande variantane. Det forkortar tidshorisonten og senkar forskingskostnadene — noko som direkte aukar sjansen for raskare marknadstilgang for nye terapiar.
Eit lag frå MIT nytta ein deep learning-algoritme til å spå effektiviteten til over tusen lipidformuleringar og identifiserte på ein månad tre kandidatar med ti gonger høgare mRNA-leveringseffektivitet til levra enn standardkomponentar. Den tradisjonelle tilnærminga ville ha kravd årevis av arbeid og hundretusenvis av dollar til syntese og testing.
Kva dette tyder for pasientar og legar
For personar med diabetes, kroniske tarmbetennelsar eller leversykdommar kan desse teknologiane i framtida bety færre injeksjonar, meir målretta behandling og lågare risiko for biverknader. I staden for høge dosar av eit legemiddel som verkar «overalt», kan ein lege nytte ein berar som dirigerer terapien presist til det ønskte organet.
Vi må likevel hugse at mange av dei skildra løysingane framleis er i dyreforsøksstadiet eller tidlege kliniske fasar. Sentrale spørsmål dreier seg om langsiktig tryggleik, potensiell påverknad på fertilitet, risikoen for utilsikta genetiske endringar og behandlingskostnadene. Nettopp prisen kan avgjere om den nye genmedisin blir eit reelt alternativ for ei brei pasientgruppe — eller forblir eit nisjetilbod for dei få.
For pasientar vil tempoet for tilpassing av lovgiving og offentleg finansiering òg spele ei avgjerande rolle. RNA- og DNA-baserte terapiar liknar ikkje klassiske legemiddel, og difor vil refusjonssystemet, prissetjing og organiseringa av spesialiserte senter krevje grunnleggjande endringar. Det er allereie no verdt å følgje denne utviklinga nøye — nanopartiklar med RNA beveger seg med stor fart frå laboratoriet og inn i den kliniske røyndomen.
